发布时间：2022-10-24 10:25:15
病例 1[1]
89 岁女性，因咳嗽、咳黄痰 1 周入院，既往有糖尿病史，长期使用门冬胰岛素注射液、阿卡波糖，血糖控制良好。
查体：体温正常，两肺湿罗音，心率 82 次/分，心律齐，下肢无浮肿。
CT 示两肺纹理增多、紊乱。
查肝肾功能、电解质正常。
入院诊断：肺部感染、II 型糖尿病、冠心病。
入院后予哌拉西林 / 他唑巴坦 3.375 q8 h 抗感染治疗。
治疗 10 天后因咳嗽咳痰无好转，抗生素调整为头孢吡肟 2.0 g q12 h 抗菌治疗。
头孢吡肟治疗第 2 天患者出现嗜睡、呼之不应、不能言语、大小便失禁等情况，考虑抗生素相关性脑病，遂停用头孢吡肟。次日患者精神状态好转，未再出现上述症状。
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病例 2[2]
15 岁女性，多囊肾、终末期肾病血透史 4 年，因发热 3 天入院。血培养检出铜绿假单菌，根据药敏，予头孢吡肟 1 g q12 h 抗感染治疗。
治疗第 4 天患者出现嗜睡、神志不清，第 5 天出现上肢肌肉痉挛性抽搐，用安定后好转。但患者神志情况持续恶化，查体：体温正常，仅对痛觉有反应（Glasgow 评分 8 分），无颈项强直，左下肢反射反应亢进，双踝阵挛。
头颅 CT 痛骨灵丹里面有止痛药吗及脑脊液检查未见异常。
血糖、血氨正常。血肌肝 610 μmol/L（正常 25 ~ 60 μmol/L），与前相仿。
脑电图（EEG）示全身性棘波和尖波活动符合非惊厥性癫痫持续状态。
予气管插管机械通气治疗，并予咪唑安定持续静注。
发现 EEG 异常后停用头孢吡肟。
48 小时后患者清醒（Glasgow 评分 15 分）并成功脱机拔管。
复查 EEG 正常。
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病例 3[3]
64 岁女性，因尿频排尿不适数天就诊，诊断为膀胱炎而予口服左氧氟沙星 500 mg qd。患者首剂服用左氧氟沙星 500 mg，2 小时后出现烦躁不安与神志模糊，伴有幻视，反复说「旁边躺着个小宝宝，他快不行了」。
患者无类似症状发作史，7 年前因乳腺癌右乳切除，曾化疗，目前未复发。否认饮酒及服用其它药物史。
查体：体温 37.8 ℃，血压 115/56 mmHg，心率 114 次/分，呼吸频率 34 次/分，意识障碍，定向障碍，伴有躁动。双上肢及双下肢轻微的肌紧张，伴无意识的运动。
查血常规 WBC 8.3 × 109/LL，CRP 20.1 mg/L，肌酐 75 μmol/L。血气分析：pH 7.82，PaO2165 mmHg，PaCO210.3 mmHg，HCO317.6 mmHg。
头颅 CT 与 MRI 未见异常。脑脊液检查正常。
EEG 示间歇性节律性 δ 活动、背景 β 活动，无癫痫样放电。
患者高通气，呼吸频率达到 90 次/分左右，呼吸性碱中毒进一步加重。予氟哌啶醇、安定治疗后第 3 天渐好转。
第 4 天患者可说出自己的姓名，但仍嗜睡与四肢粗震颤。
到第 17 天完全恢复，未遗留任何神经系统异常。
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什么是抗生素相关脑病
以上三例患者均考虑抗生素相关性脑病（antibiotic-associated encephalopathy，AAE）。
AAE 是在抗生素治疗过程中，由抗生素引起脑功能障碍，临床表现出一系列神经精神症状[4]。
AAE 属于医源性疾病，可分为 3 种表型[5]：
Ⅰ型 AAE：痛骨灵丹说明书脑病伴抽搐或肌阵挛，一般出现在抗生素使用后数天，以头孢类与青霉素为主，EEG 异常但 MRI 正常，头孢类引起的 AAE 常伴有肾功能异常；
Ⅱ型 AAE：脑病伴精神异常，偶合并抽搐，EEG 异常不常见，MRI 正常，抗生素使用数天后出现，由喹诺酮类、大环内酯类、磺胺类与普鲁卡因青霉素引起；
Ⅲ型 AAE：脑病伴小脑体征，抽搐罕见，伴 MRI 异常，EEG 非特异性异常，甲硝唑使用数周后出现。
异烟肼不符合以上分类，AAE 出现在数周到数月之间，精神症状为主，抽搐罕见，EEG 非特异性改变常见。
AAE 发生机制
目前 AAE 发生机制尚未十分清楚，目前考虑通过：
干扰中枢神经系统抑制性递质 γ-氨基丁酸（GABA）受体的功能；
抑制其他神经递质，导致突触水平氯传导下降；
抑制中枢神经细胞 Νa＋-Κ＋-ATP 酶，使静息膜电位降低，细胞外钾浓度增高等机制，使神经元兴奋性增加，从而出现 AAE 症状[6]。
AAE 如何早期及时诊断 ？
AAE 尚无明确的诊断标准。诊断主要依据抗菌药物使用史及临床表现，停药后可缓解。
根据明确的用药病史，在抗菌药物使用过程中出现嗜睡、神志不清、躁动、失语症、舞蹈病、手足徐动症、癫痫、肌阵挛和昏迷等脑病症状，发病时血液生化及脑脊液检査无异常，头颅 MRI 及 EEG 或有异常，停用相应抗菌药后症状能缓解或消失。
同时排除其他原因，如脑炎、脑血管病变、感染中毒性脑病、水电解质及酸碱平衡紊乱、尿毒症性脑病、高血压性脑病、代谢性脑病、透析失衡综合征及使用其他药物所致神经精神症状时，需考虑 AAE 的可能。
AAE 的诊断具有挑战性，临床上使用抗菌药物的患者中，常常合并其能引起中枢神经异常的疾病，此时更需仔细鉴别，在无法区分何种原因引起的脑病时，主张选用不易诱发 AAE 的抗菌药物[4]。
AAE 如何治疗 ？
目前 AAE 尚无特异性的治疗措施，一旦疑似或确诊应及时停药，发生癫痫及其它神经系统症状时，加强对症支持处理，症状重者，可加用血液透析联合血液灌注治疗，迅速清除过量药物以改善症状。
大部分患者经及时诊断治疗后痊愈。
在研究收集到 42 例头孢吡肟诱导的脑病中，平均年龄为 75.8 ± 11.8 岁，其中 50% 的患者伴有慢性肾病（CKD），43% 的患者伴有急性肾损伤（AKI），其中 76% 的患者剂量调整合理，有 3 位患者发生 AAE 时肾功能正常。86% 的患者接受抗癫痫治疗，40% 的患者住院期间死亡。
作者认为头孢痛骨灵丹哪里卖 吡肟诱发的脑病发病率与死亡率较高，头孢吡肟剂量调整后或肾功能正常者仍可出现神经毒性症状。维持性血透或疗程较长者 AAE 发病率较高。早期识别 EEG 异常并及时停药可改善预后[7]。
总结
1)AAE 是医源性疾病，贵在预防，严格掌握抗菌药物适应症，选择神经毒性较小的药物，根据肌酐清除率调整剂量，用药期间后应密切观察病情；
2)抗菌药物使用期间一旦出现脑病症状，应高度警惕 AAE，及时停药是关键，并对症支持治疗；
3)早期识别、早期诊断是改善 AAE 预后的必要条件。
你在临床工作中，遇到过哪种药物导致的抗生素脑病？
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题图：站酷海洛
参考文献
1. 王莉; 王娜; 贾俐萍; 马金秋; 张伟东; 头孢吡肟致抗生素脑病 1 例临床分析. 中国药业 2014:85-86,87.
2. Thabet F, Al Maghrabi M, Al Barraq A, Tabarki B. Cefepime-induced nonconvulsive status epilepticus: case report and review. Neurocrit Care 2009;10:347–51. doi: 10.1007/s12028-008-9166-8.
3. Sugiura M, Shibata K, Saito S, Nishimura Y, Sakura H. Levofloxacin-associated Encephalopathy with Severe Hyperventilation. Intern Med Tokyo Jpn 2019;58:1495–9. doi: 10.2169/internalmedicine.1619-18.
4. 孔钦翔; 张照如; 李家斌; Kong Qin-xiang; Zhang Zhao-ru; Li Jia-bin. 抗菌药物相关性脑病研究进展. Res Prog Antibiot-Assoc Enceph 2017;42:621–5. doi: 10.3969/j.issn.1001-8689.2017.07.016.
5. Bhattacharyya S, Darby RR, Raibagkar P, Gonzalez Castro LN, Berkowitz AL. Antibiotic-associated encephalopathy. Neurology 2016;86:963–71. doi: 10.1212/WNL.0000000000002455.
6. 陈湘平; 林煦晨; 黄浩; 林立伟; 蔡柔荧; 林梅玉; 21 例老年患者抗生痛骨灵丹片l和吃几天素相关性脑病临床分析. 创伤与急诊电子杂志 2021;9:200–3. doi: 10.16746/j.cnki.11-9332/r.2021.03.010.
7. Li H-T, Lee C-H, Wu T, Cheng M-Y, Tseng W-EJ, Chang C-W, et al. Clinical, Electroencephalographic Features and Prognostic Factors of Cefepime-Induced Neurotoxicity: A Retrospective Study. Neurocrit Care 2019;31:329–37. doi: 10.1007/s12028-019-00682-y.
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